Le méthotrexate intraveineux à haute dose (HD-MTX) est le médicament clé dans le traitement du lymphome primaire du système nerveux central (LPSNC). La HD-MTX est généralement administrée avec un intervalle de temps allant de 10 à 21 jours. La réduction de l'intervalle d'injection est limitée par l'excrétion rénale du MTX et la toxicité systémique. La glucarpidase (CPG2) est une enzyme de secours bactérienne recombinante qui clive le MTX circulant en métabolites inactifs, réduisant ainsi les concentrations plasmatiques de MTX en quelques minutes. L'hypothèse de recherche est que le CPG2 utilisé après l'injection de MTX en HD permet de réduire l'intervalle de temps entre les injections de MTX, d'augmenter l'intensité de la dose de chimiothérapie, de réduire la toxicité systémique et la durée de l'hospitalisation.

Essai de recherche de dose de phase I multicentrique ouvert, basé sur un schéma d'escalade 3+3. La phase I suivra un schéma d'escalade de dose standard "3+3" avec un intervalle de temps réduit entre les injections de HD-MTX à une dose fixe de HD-MTX pour établir l'intervalle de temps minimum toléré. L'HD-MTX (méthotrexate) est administré par voie intraveineuse à la dose de 3,5 g/m² (surface corporelle plafonnée à 2 m2) en 2 à 3 heures, suivi à H24 par la glucarpidase avec 3 intervalles d'administration de MTX différents : 8 jours, 6 jours et 5 jours. Les traitements seront poursuivis pour un maximum de 6 injections jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou décision de l'investigateur/du patient. Trois niveaux de dose pourraient être explorés sous réserve de restrictions de toxicité, la combinaison de doses pour chaque cohorte de trois sujets étant déterminée par la règle d'escalade 3+3. Les trois niveaux de dose seront : tous les 8 jours, tous les 6 jours et tous les 5 jours. La dose initiale de HD-MTX sera d'une administration de HD-MTX tous les 8 jours pour 6 injections. La dose de MTX sera fixe et ne sera pas modifiée. Aucun saut de dose ne sera autorisé. Aucune escalade de dose intra-patient n'est autorisée. La période d'évaluation des DLT commence avec la première dose de méthotrexate et se termine au début du 25e jour après la première perfusion de MTX.