La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative à progression ininterrompue pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement de fond efficace. La maladie est sporadique dans 90 % des cas. Jusqu'à 40 % des cas familiaux de SLA et jusqu'à 25 % des cas familiaux de démence frontotemporale (DFT) sont causés par des expansions de répétitions hexanucléotidiques GGGGCC dans le gène C9orf72. La phase présymptomatique de la maladie représente une occasion unique d'évaluer les mécanismes de propagation de la maladie, de caractériser les schémas de propagation anatomique, de valider les systèmes de stadification et d'évaluer le profil de sensibilité comparative des modalités d'imagerie émergentes. Il existe actuellement très peu d'études d'imagerie de la moelle épinière dans la SLA, malgré leur potentiel pour caractériser à la fois les composantes du motoneurone inférieur et du motoneurone supérieur de la maladie. Cette étude longitudinale prospective des porteurs asymptomatiques et symptomatiques de l'hexanucléotide c9orf72 utilisera un protocole d'imagerie de la moelle épinière et du cerveau spécialement conçu, ainsi qu'un profilage clinique, génétique, électrophysiologique et neuropsychologique complet. Des techniques d'imagerie nouvellement développées telles que le NODDI de la moelle épinière, l'IRMf de la moelle épinière, l'imagerie quantitative de la moelle thoracique seront mises en œuvre en plus des techniques d'imagerie de la moelle épinière et du cerveau déjà établies.

L'objectif principal est d'étudier la trajectoire de la maladie depuis la phase présymptomatique jusqu'à la phase symptomatique de la SLA. Nous étudierons une population de sujets asymptomatiques porteurs d'expansions de répétitions hexanukléotidiques GGGGCC autosomiques dominantes dans le gène C9orf72, qui est la mutation la plus fréquente dans les cas familiaux de SLA. Les changements seront comparés à une population de témoins sains. Nous avons sélectionné deux populations de témoins sains pour prendre en compte l'interaction possible avec le fond génétique. La première population de témoins sera constituée de sujets partageant le même fond génétique que les sujets présymptomatiques, c'est-à-dire des sujets non mutés apparentés aux C9 + porteurs symptomatiques. La deuxième population consistera en des individus sains provenant de la population générale. Nous comparerons les changements présymptomatiques aux changements se produisant à la phase symptomatique en étudiant un groupe de patients atteints de SLA symptomatique. Nous utiliserons une approche longitudinale multimodale combinant un protocole d'imagerie de la moelle épinière et du cerveau, ainsi qu'un profil clinique, génétique, électrophysiologique et neuropsychologique complet. Objectifs secondaires 1. Comparaison des changements chez les jeunes sujets présymptomatiques (moins de 40 ans) vs les patients plus âgés. 2. Changements au fil du temps chez les patients atteints de SLA : métriques d'IRM, paramètres électrophysiologiques et déficits neuropsychologiques. 3. Le développement d'indicateurs pronostiques basés sur des imageries de la moelle épinière/cerveau et sur l'électrophysiologie pour prédire la manifestation phénotypique (telles que DFT ou SLA) et l'âge de début. 4. L'évaluation intégrative des interactions cerveau-moelle, comparant la sensibilité de détection relative des mesures d'imagerie spinale et cérébrale. 5. Évaluation des preuves d'imagerie pour la théorie prévalente 'de propagation corticofugale' ou 'de mort avancée' basée sur des données longitudinales de la moelle épinière et cérébrales. 6. Caractérisation des associations entre les mesures d'imagerie et les métriques électrophysiologiques de l'intégrité des motoneurones supérieurs (UMN) et inférieurs (LMN) ; corrélation des métriques de matière grise segmentaire avec MUNIX ; TMS avec des mesures du tractus cortico-spinal. 7. Évaluation de la cohérence des données d'imagerie cérébrale et de la moelle épinière longitudinales avec les systèmes de staging pathologique séquentiels TDP-43. 8. La validation croisée de techniques récentes de la moelle ; NODDI, fMRI, imagerie de la moelle thoracique avec des métriques d'imagerie structurale et de diffusion établies et des mesures électrophysiologiques. 9. Corrélations entre imagerie, électrophysiologie et métriques neuropsychologiques.