Évaluer l'innocuité, la tolérabilité, les biomarqueurs, l'efficacité cognitive et clinique des produits expérimentaux chez les participants porteurs d'une mutation causant la maladie d'Alzheimer en déterminant si le traitement par le médicament à l'étude améliore les biomarqueurs liés à la maladie et ralentit le taux de progression de la déficience cognitive ou clinique.

La maladie d'Alzheimer se caractérise pathologiquement par la présence d'une accumulation de plaques amyloïdes et d'enchevêtrements neurofibrillaires contenant de la tau dans le cerveau. Les plaques amyloïdes peuvent être détectées dans le cerveau plusieurs années avant que les symptômes ne se manifestent, tandis que la toxicité médiée par la protéine tau apparaîtrait plus tard au cours de la maladie. Physiologiquement, la protéine tau est principalement une protéine neuronale associée aux microtubules qui joue un rôle fondamental dans la stabilisation des microtubules. Cependant, dans des conditions pathologiques, de courts motifs dans les domaines de la région de liaison aux microtubules (MTBR) de tau adoptent une conformation en feuillets bêta, induisant un auto-assemblage avec d'autres molécules de tau qui conduit à la formation d'agrégats insolubles. La protéine tau insoluble est également une caractéristique d'un certain nombre de maladies neurodégénératives différentes, collectivement appelées tauopathies. Il a été suggéré que l'accumulation de dépôts insolubles entraîne une altération de la distribution et de la fonction des organites, ce qui nuit à la fonction des cellules neuronales et provoque la perte de synapses, conduisant finalement à la mort cellulaire. Dans la maladie d'Alzheimer, des données suggèrent également une corrélation directe entre le nombre de NFT trouvées dans le cerveau au moment de l'autopsie et le degré de démence observé chez les sujets atteints de la maladie d'Alzheimer au moment de leur décès. Le gène de la protéine tau associée aux microtubules (MAPT) est situé sur le chromosome 17 du génome humain. Par épissage alternatif, 6 isoformes possibles de la protéine tau sont exprimées à partir de ce gène dans le cerveau adulte. Un certain nombre d'études ont suggéré que les formes pathologiques de la protéine tau se transmettent de neurones en neurones dans le cerveau humain et provoquent des maladies, dont la MA. Il a également été rapporté que la protéine tau peut former des graines qui, lorsqu'elles sont appliquées au niveau extracellulaire, peuvent provoquer l'initiation et la propagation de l'agrégation intracellulaire de la protéine tau. Pour former des graines de tau, le MTBR de la protéine est nécessaire. En outre, le MTBR de tau est important pour initier le processus d'agrégation de tau et former le noyau des fibrilles pathologiquement associées à la maladie. L'ensemble de ces observations suggère qu'une intervention thérapeutique avec un anticorps qui se lie à la région MTBR de la protéine tau dans le cerveau, perturbant ainsi l'agrégation de la protéine tau, pourrait empêcher l'initiation ou ralentir la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer ou d'autres tauopathies. Les prochains essais du Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit (DIAN-TU) sont conçus pour étudier les thérapies ciblant la protéine tau en combinaison avec l'amyloïde, comme spécifié dans les subventions approuvées et financées par le NIH pour l'essai de prévention NexGen. Comme pour d'autres essais de médicaments visant à réduire l'amyloïde, le bénéfice clinique n'a pas été définitivement démontré dans la population symptomatique après que la pathologie tau a été établie. Il est essentiel de déterminer le rôle de la protéine tau dans la biologie et la progression de la maladie. Sur la base des effets bénéfiques sur les marqueurs amyloïdes, tau et de neurodégénérescence associés à l'élimination de l'amyloïde dans le bras d'essai gantenerumab du DIAN-TU, le DIAN-TU va maintenant mettre en œuvre un traitement d'élimination de l'amyloïde chez les porteurs de mutation et ajouter des bras de traitement de la tau contrôlés par placebo. Le plan d'essai de la plateforme est exceptionnellement bien adapté à l'étude des traitements utilisés en association, car il permet de poursuivre plusieurs bras dans un seul essai et sur une seule plateforme opérationnelle. Le bras actuel de l'étude DIAN-TU sur l'élimination de l'amyloïde a été étendu à des périodes d'extension ouvertes (OLE) pour les participants antérieurs. Tous les participants enrôlés qui ont opté pour l'OLE ont été informés en aveugle de leur statut génétique et se sont vus proposer un traitement par gantenerumab en ouvert. Les nouveaux participants naïfs de traitement et positifs à la mutation commenceront un traitement d'élimination de l'amyloïde accompagné d'un conseil et d'un test génétiques. Par conséquent, tous les participants devront être positifs pour une mutation de la maladie d'Alzheimer à transmission dominante (DIAD) et recevront un traitement en ouvert par lecanemab, un médicament expérimental pour l'élimination de l'amyloïde, en association avec l'E2814, un médicament anti-tau, ou un placebo. Les personnes non porteuses de la mutation ne seront pas incluses dans l'étude. Plus précisément, tous les participants du groupe de traitement en aveugle par l'E2814 seront traités par lecanemab et randomisés pour recevoir soit un traitement actif contre la tau par l'E2814, soit un placebo. L'objectif de l'étude est d'étudier les bénéfices potentiels d'une thérapie anti-tau alors qu'un traitement anti-amyloïde est administré en arrière-plan. En outre, du point de vue de l'éthique et du recrutement des participants, le lancement d'essais de médicaments utilisant des thérapies ciblant à la fois l'amyloïde et la tau peut être essentiel, car les participants et leurs familles ont exprimé le besoin de disposer d'un médicament qui modifie la pathologie de la maladie amyloïde en plus d'être randomisés pour recevoir un médicament anti-tau expérimental (E2814) dont les bénéfices sont incertains.