L'objectif de ce projet est d'analyser le transcriptome des macrophages et les marqueurs protéiques des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) par rapport aux témoins (personnes non atteintes, patients présentant d'autres déficiences motrices) et aux porteurs asymptomatiques du gène de la SLA, afin de trouver de nouvelles voies pour les cibles thérapeutiques et les biomarqueurs de la maladie.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie du motoneurone la plus fréquente chez l'adulte. Elle affecte les motoneurones supérieurs et inférieurs, entraînant une atrophie musculaire progressive et la paralysie des patients en l'espace de 2 à 5 ans. La majorité des cas de SLA sont sporadiques (SALS), 5 à 10% sont des formes familiales (FALS). En France, la mutation la plus fréquente est une expansion hexanucléotidique intronique dans le gène C9orf72, représentant 46% des cas de SLA, suivie par des mutations dans le premier gène de la SLA découvert, SOD1, représentant environ 10% des cas de SLA. En utilisant des modèles de souris SOD1 mutantes, les chercheurs et d'autres ont montré que les motoneurones dégénéraient par un mécanisme non autonome impliquant les cellules microgliales. Les cellules microgliales sont des macrophages du système nerveux central (SNC) capables de produire des facteurs neurotrophiques ou neurotoxiques. Les cellules microgliales font partie de la lignée myéloïde comme les macrophages à la périphérie, mais ces deux types de cellules ont des origines développementales différentes et se trouvent dans des environnements différents. Les motoneurones spinaux sont des neurones particuliers puisque leur corps cellulaire se trouve dans le SNC, et donc entouré de cellules microgliales, alors que leur axone s'étend à la périphérie et est donc en contact avec les macrophages périphériques. Les chercheurs ont montré que (i) les macrophages périphériques étaient activés dans les nerfs périphériques affectés des modèles de souris SLA et dans les tissus post-mortem des patients SLA, (ii) dans les modèles de souris SLA, les cellules microgliales mais aussi les macrophages périphériques participaient à la progression de la maladie et (iii) les macrophages périphériques étaient capables d'influencer la réactivité des cellules microgliales. L'hypothèse de travail est que les macrophages périphériques sont eux-mêmes (et pas seulement les cellules microgliales) impliqués dans la SLA et, avec ce projet, les chercheurs veulent comparer les macrophages de patients atteints de SLA et de témoins en utilisant des macrophages dérivés de monocytes sanguins. L'objectif est d'analyser le transcriptome des macrophages et les marqueurs protéiques des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) par rapport aux témoins (personnes non atteintes, patients présentant d'autres déficiences motrices) et aux porteurs asymptomatiques du gène de la SLA, afin de trouver de nouvelles voies à cibler et des biomarqueurs de la maladie.