Le régime cétogène (KD) est un changement métabolique qui stimule l'oxydation hépatique des acides gras pour produire des corps cétoniques. Ces corps cétoniques représentent une source de carburant alternative pour le cerveau. Les avantages du régime KD dans l'épilepsie ont été démontrés depuis des décennies. Ce régime pourrait également être bénéfique dans la maladie d'Alzheimer, où l'utilisation du glucose par les neurones diminue dès les premiers stades. En outre, le KD pourrait réduire la neuroinflammation, le stress oxydatif et améliorer la biogenèse mitochondriale. Dans des modèles murins de la MA, la consommation de KD ou de triglycérides à chaîne moyenne a été associée à une réduction de la neuroinflammation, mais aussi à une diminution des caractéristiques neuropathologiques de la MA (lésions amyloïdes et tau dans le cerveau). En outre, des effets comportementaux et des améliorations de la mémoire et de la fonction motrice ont été mis en évidence. Chez l'homme, des études récentes suggèrent des bénéfices cognitifs (mémoire, fonctions exécutives) dans la maladie d'Alzheimer, y compris au stade des troubles cognitifs légers (MCI). La faisabilité et l'adhésion au régime se sont avérées correctes, dans de petits échantillons, en particulier chez les personnes atteintes de DCL sur une courte période de suivi (3 à 6 mois). Cette étude vise à examiner la faisabilité d'un régime alimentaire suivi pendant un an chez des participants au stade précoce de la maladie d'Alzheimer (N=70). L'évolution du métabolisme cérébral sera évaluée par TEP après 12 mois, en comparant le régime KD au régime de contrôle. Les effets sur la cognition, la qualité de vie et le fonctionnement de la vie quotidienne seront analysés. La sécurité, les changements nutritionnels et l'adhésion au régime seront contrôlés tout au long de l'étude.

Contexte de la recherche : Outre les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires, la neuroinflammation déclenchée par la réponse immunitaire innée du système nerveux central joue un rôle central dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Les dépôts de ß-amyloïde et les lésions de tau s'accompagnent d'une activation de la microglie et des astrocytes. Ces cellules libèrent des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires qui provoquent une neuroinflammation chronique. À son tour, la neuroinflammation favorise la neurodégénérescence et la production de ß-amyloïde. De nombreuses relations ont été démontrées non seulement entre le métabolisme du glucose et la neuroinflammation, mais aussi entre le métabolisme du glucose et la maladie d'Alzheimer. L'hyperglycémie favorise la neuroinflammation, ce qui entraîne un stress oxydatif et une neurodégénérescence. L'insulinorésistance (par exemple dans le diabète de type 2) ou de faibles niveaux d'IGF-1 sont associés à une production accrue de ß-amyloïde. En l'absence de glucose, le cerveau peut utiliser un autre carburant : les corps cétogènes (CC) produits par l'oxydation des acides gras. Le régime cétogène (défini par un faible apport en glucides (< 10 %)) appliqué à des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer a entraîné un ralentissement du déclin cognitif, une diminution de la neuroinflammation et du dépôt d'amyloïde et de tau. Chez l'homme, le KD est sûr et constitue un traitement validé efficace de l'épilepsie pharmacorésistante pour réduire le nombre de crises et améliorer le développement cognitif des enfants épileptiques. Dans la MA, bien que le KD soit connu de la communauté, les données factuelles concernant son efficacité sont rares. État des connaissances et observations préliminaires : Études précliniques : - Les corps cétoniques peuvent avoir un effet neuroprotecteur contre la toxicité de la bêta-amyloïde. Dans les neurones hippocampiques cultivés de rats, l'application directe de la cétone ß-hydroxybutyrate à des concentrations appropriées protège les neurones hippocampiques de la toxicité de la bêta-amyloïde. L'ajout de ß-hydroxybutyrate a toutefois inversé la toxicité de l'Aß, agissant plutôt comme un facteur de croissance qui a doublé le nombre de cellules survivantes. - Chez les souris 3xTgAD, un régime cétogène a supprimé la pathologie bêta-amyloïde et tau dans le cerveau ; les souris nourries au régime cétogène ont également enregistré des performances cognitives supérieures à celles du groupe témoin : leur mémoire s'est améliorée. De même, dans un autre modèle de la maladie d'Alzheimer (jeunes souris APP/V717I), un régime cétogène par rapport à un régime témoin a été associé à des niveaux d'amyloïde plus faibles. - Plusieurs autres études animales ont mis en évidence les avantages cliniques potentiels de l'AC : amélioration de la fonction visuo-spatiale chez des chiens âgés, amélioration de la fonction motrice dans des modèles de souris amyloïdes et tau, chez des souris APP/PS1 knock-in ou chez des rats âgés. Études humaines - Un essai clinique a spécifiquement évalué la faisabilité d'un régime cétogène très riche en graisses chez des participants atteints de la maladie d'Alzheimer, avec un suivi de 3 mois. Ce régime s'est avéré réalisable chez les participants CDR 0,5 et CDR 1. De plus, tous les participants sauf un se sont adaptés au régime et ont atteint la cétose. Les participants ayant terminé l'étude ont montré une amélioration cognitive significative sur l'échelle ADAScog. - Quelques études ont examiné l'impact de la supplémentation en KD ou en MCT chez des participants atteints de MA légère à modérée. Quatre d'entre elles ont suggéré des bénéfices cliniques en termes de mémoire à court terme ou de fonction visuo-spatiale, en particulier chez ceux qui n'avaient pas d'allèle APOE-e4. Néanmoins, toutes ces études portaient sur de petits échantillons de participants (N < 50) et/ou sur un suivi court (< 3 mois). - Récemment, une boisson cétogène a montré des résultats prometteurs en termes d'énergie cérébrale et de cognition chez des sujets MCI. Une intervention nutritionnelle similaire, chez des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, a été associée à des améliorations du flux sanguin cérébral par imagerie TEP après 45 jours. Méthodes : Essai contrôlé randomisé mené dans un centre de mémoire en Île-de-France (Laribosière-Fernand Widal). Tous les participants seront inclus après un diagnostic de MA basé sur des évaluations neuropsychologiques et cliniques complètes, une IRM cérébrale 3-Tesla, un scanner TEP FDG et des biomarqueurs du LCR. Aperçu de l'essai : Après avoir signé le consentement éclairé, les participants (N=70) seront assignés au hasard soit au groupe d'intervention (c'est-à-dire régime cétogène modifié Atkins 2:1), soit au groupe de contrôle (c'est-à-dire régime normal + conseils nutritionnels). Suivi = 12 mois avec 3 visites cliniques : base, 6 et 12 mois 6 consultations diététiques dans les deux groupes (jour 1, jour 15, mois 1, mois 3, mois 5, mois 9) Toutes les visites comprennent mesure de la cétose à l'aide de bandelettes urinaires évaluation cognitive : MMSE, CDR évaluation du fonctionnement quotidien : ADSC-ADL-Pi évaluation de la qualité de vie : SF-36 Après 12 mois, les participants subiront un autre examen TEP au FDG cérébral afin d'évaluer l'évolution du métabolisme cérébral. Toutes les analyses TEP seront effectuées par des médecins nucléaires en aveugle du groupe de randomisation. Justification de la taille de l'échantillon : Une taille d'échantillon de N= 35 patients par groupe permettra une estimation de l'adhésion au KD supérieure ou égale à 75 % avec une précision d'au moins ± 15 %. En outre, il permettra d'estimer les valeurs moyennes des principaux paramètres cliniques et biologiques d'intérêt avec une précision égale à 35 % de leur écart-type, ce qui permettra d'optimiser la conception et le calcul de la taille de l'échantillon pour un prochain essai contrôlé randomisé de plus grande envergure sur ce sujet. L'adhésion au régime et les effets indésirables potentiels seront surveillés tout au long de l'étude. L'atteinte de la cétose et la cétonurie liée au KD seront confirmées à l'aide de tests urinaires. Tous les participants recevront des instructions de la part d'un diététicien de l'étude, lors des 3 visites et de 3 consultations supplémentaires. Les individus du groupe d'intervention recevront des listes d'aliments et des recommandations spécifiques sur l'alimentation cétogène. Les participants du groupe témoin recevront des conseils nutritionnels du Programme National Nutritionnel Français. Le protocole de l'étude sera rédigé avec notre Unité de Recherche Clinique et approuvé par le Comité de Protection des Personnes (CPP).