Une étude de preuve de concept de phase I/IIb avec une première phase I d'un mois de titration lente pour démontrer la faisabilité et la sécurité et ensuite une phase IIb utilisant une étude croisée randomisée en simple aveugle (2 périodes d'un mois) pour démontrer que l'administration cérébroventriculaire de A-dopamine (dopamine préparée en anaérobiose pour éviter l'oxydation de la dopamine) permet un meilleur contrôle des fluctuations motrices, y compris la dyskinésie, par rapport au traitement oral optimisé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson au stade des complications motrices sévères liées à la L-dopa orale en utilisant l'actimétrie continue à domicile. Dans cette étude, on s'attend à : 1) un bénéfice supérieur sur les symptômes moteurs 2) sans tachyphylaxie, 3) une bonne ergonomie de la pompe intra-abdominale rechargée en A-dopamine toutes les deux semaines par rapport aux nombreuses doses quotidiennes de L-dopa et 4) un bon profil de sécurité de cette procédure neurochirurgicale classique.

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente dans le monde. La perte de dopamine par dénervation dans le striatum à la suite d'une dégénérescence neuronale progressive dans la substantia nigra pars compacta (SNpc) est le principal marqueur neurotransmetteur de la maladie. Comme la dopamine ne traverse pas la muqueuse digestive ni la barrière hémato-encéphalique, son précurseur lipophile, la L-dopa, a été utilisé et reste le principal médicament oral. Cependant, après une utilisation persistante de plusieurs années, de nombreux inconvénients pharmacocinétiques contribuent à l'apparition de fluctuations motrices et de dyskinésies. En effet, la L-dopa a une demi-vie courte, une réabsorption limitée et variable à travers les barrières digestive et hémato-encéphalique et une distribution périphérique potentiellement néfaste. De plus, la L-dopa nécessite la décarboxylase de l'acide aminé aromatique pour la synthèse de la dopamine, qui diminue dans le striatum avec la progression de la maladie. Des doses orales intermittentes de L-dopa induisent une stimulation discontinue des récepteurs dopaminergiques striataux qui, à leur tour, contribuent au dysfonctionnement des voies dopaminergiques. L'administration continue de dopamine est donc considérée comme plus appropriée d'un point de vue physiologique, car elle empêche les oscillations de la concentration du neurotransmetteur. Il a été démontré précédemment que la dopamine administrée par voie intracérébroventriculaire (i.c.v.) avec un adjuvant antioxydant (métabisulfite de sodium ; SMBS) améliorait transitoirement le handicap moteur et augmentait la dopamine dans le cerveau de rats présentant des lésions unilatérales induites par la neurotoxine 6-hydroxydopamine (6-OHDA) ainsi que chez des singes intoxiqués par la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). La faisabilité clinique de cette voie d'administration a été confirmée par deux rapports de cas de patients atteints de la maladie de Parkinson ayant reçu une perfusion de dopamine dans le ventricule frontal, ce qui a permis d'observer une réduction du handicap moteur. En effet, des rapports de cas humains ont décrit une bonne tolérance à la perfusion de dopamine sur un an avec un contrôle en douceur des symptômes moteurs. Toutefois, les rapports précliniques et cliniques mettent également en évidence deux problèmes majeurs qui ont empêché tout développement ultérieur : l'apparition d'une tachyphylaxie et l'oxydation de la dopamine, qui entraîne une augmentation du métabolisme de la dopamine et un stress oxydatif. Ces problèmes ont été surmontés en démontrant que l'oxydation de la dopamine peut être évitée en préparant, en stockant et en administrant la dopamine dans des conditions de très faible teneur en oxygène (<0,01 % d'O2 = anaérobie = A-dopamine). In vitro, un effet positif de la dopamine a été observé sur la survie des neurones dopaminergiques non oncogènes (LHUMES). In vivo, la A-dopamine a restauré la fonction motrice et induit une augmentation dose-dépendante des neurones dopaminergiques nigro-striataux chez les souris après 7 jours d'intoxication au MPTP, ce qui n'était pas évident avec la dopamine préparée en aérobiose (O-dopamine) ou en présence d'un conservateur (métabisulfite de sodium, SMBS) ou de L-dopa. Dans le modèle de rat 6-OHDA, l'injection i.c.v. circadienne continue de A-dopamine pendant 30 jours a également amélioré l'activité motrice sans provoquer de tachyphylaxie. Ce profil de sécurité était très favorable, car l'A-dopamine n'a pas induit de dyskinésie ou de sensibilisation comportementale, comme cela a été observé avec le traitement périphérique à la L-dopa. Chez les singes MPTP, l'A-dopamine a amélioré les symptômes moteurs doparesponsifs sans induire de dyskinésie ou de tachyphylaxie pendant 2 mois. Indiquant une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients souffrant de complications liées à la L-dopa avec dyskinésie, l'administration i.c.v. continue d'A-dopamine a eu une plus grande efficacité dans la médiation de la déficience motrice sur un large index thérapeutique sans induire de dyskinésie et de tachyphylaxie. En outre, les progrès réalisés dans le domaine des pompes programmables minimisent désormais la tachyphylaxie en permettant l'administration d'une dose efficace de dopamine plus faible en fonction du cycle circadien. Il convient de noter que les patients atteints de la MP qui ont fait l'objet d'études antérieures ont reçu de la O-dopamine à la même dose tout au long d'un cycle de 24 heures. L'expérience acquise lors de l'utilisation d'une pompe à apomorphine et de duodopa® a mis en évidence la nécessité de différencier la dose efficace minimale diurne et nocturne afin d'éviter l'aggravation des fluctuations motrices. Ainsi, l'administration circadienne continue de dopamine par voie i.c.v. à proximité du striatum est faisable, efficace et sûre dans les modèles de la maladie de Parkinson, ce qui soutient le développement clinique de cette stratégie qui doit être réexaminée chez les patients atteints de la maladie de Parkinson qui présentent des complications liées à la L-dopa et à la dyskinésie.