Rostock International Parkinson's Disease Study - Étude internationale multicentrique d'observation épidémiologique visant à identifier 1 500 patients LRRK2-positifs, à identifier 1 500 patients PD non-LRRK2 et à établir un biomarqueur candidat dans la cohorte LRRK2-positive.

La maladie de Parkinson (MP) est l'une des affections neurodégénératives les plus répandues dans le monde. Elle touche environ 1 % des personnes âgées de plus de 60 ans et entraîne un handicap progressif. Les signes et symptômes cliniques de la MP sont les suivants : tremblements asymétriques au repos, bradykinésie, rigidité musculaire, instabilité posturale, anomalies de la démarche, y compris la festination et la congestion. La maladie se déclare généralement après l'âge de 50 ans et progresse lentement. Le signe initial le plus courant de la MP est un tremblement au repos dans les membres supérieurs. Au fil du temps, les participants présentent une bradykinésie progressive, une rigidité et des difficultés à la marche, tandis que la posture axiale devient progressivement fléchie. Les symptômes non moteurs sont fréquents à tous les stades de la maladie de Parkinson et comprennent la constipation, la séborrhée, l'hyposmie ou l'anosmie, la dénervation sympathique du cœur, la dépression et/ou l'apathie, les troubles du sommeil, le déclin cognitif et la démence. Ils peuvent apparaître avant le trouble du mouvement et peuvent être utilisés comme marqueurs précliniques de la MP. La MP est généralement considérée comme une maladie idiopathique ; cependant, de plus en plus de données suggèrent qu'il s'agit d'une maladie qui implique l'interaction de facteurs génétiques et environnementaux. La forme monogénique la plus courante et celle qui ressemble le plus à la MP idiopathique est la MP associée au gène LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2). La forme monogénique la plus courante et celle qui ressemble le plus à la MP idiopathique est la MP associée au gène LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2 gene). Identifiées pour la première fois en 2004, les mutations du gène LRRK2 restent actuellement la cause la plus connue de la maladie de Parkinson et représentent jusqu'à 40 % de tous les cas de maladie de Parkinson dans des populations sélectionnées. La majorité des patients PD LRRK2-positifs rapportés sont caucasiens (63%), alors que toutes les autres ethnies représentent ~10% ou moins des patients décrits comme porteurs de mutations, malgré des clusters dans les populations juives ashkénazes et arabo-berbères. En ce qui concerne le pays d'origine, la majorité des patients ont été ramenés en Italie ou en Espagne (14 % chacun), en Grande-Bretagne (10 %) ou en Norvège (9 %). Les variantes pathogènes identifiées dans le gène LRRK2 comprennent p.G2019S, p.R1441C/G/H, p.N1437H, p.Y1699C et p.I2020T. Parmi celles-ci, la mutation p.R1441G est particulièrement fréquente, car elle représente une mutation fondatrice dans la population basque, où elle est responsable de 46 % de toutes les MP familiales. Très rarement, cette mutation a également été observée dans d'autres populations où elle est apparue sur un haplotype différent. La mutation LRRK2 p.Gly2019Ser est responsable d'environ 0,5 % des cas simples et de plus de 5 % des cas familiaux dans divers groupes ethniques du monde entier. En outre, des études d'association à l'échelle du génome ont identifié des polymorphismes communs dans LRRK2 qui sont associés à la MP idiopathique, impliquant la fonction de LRRK2 dans la susceptibilité à la MP à début tardif chez les individus sans mutations pathogènes. Les mutations de LRRK2 provoquent une MP avec une pénétration liée à l'âge et des caractéristiques cliniques identiques à celles de la MP sporadique à début tardif. Les études biochimiques confirment une augmentation de l'activité kinase de Lrrk2 et une diminution de l'activité GTPase pour les mutations du domaine kinase et Roc-COR, respectivement. Il existe des preuves solides que la toxicité de Lrrk2 est dépendante de la kinase, ce qui a conduit à des efforts considérables pour identifier des inhibiteurs de la kinase Lrrk2 sélectifs et perméables au cerveau en vue d'un développement clinique. L'inhibition de la kinase Lrrk2 est actuellement l'une des stratégies thérapeutiques de modification de la maladie les plus répandues pour la MP. Les inhibiteurs de la kinase Lrrk2 sont donc en cours de développement en tant que traitements potentiels de la maladie de Parkinson. En outre, il est désormais prouvé que les niveaux d'expression et de phosphorylation de LRRK2 peuvent servir de marqueurs de la maladie de Parkinson. Récemment, la présence de LRRK2 a été confirmée dans des exosomes provenant de biofluides humains, y compris l'urine et le liquide céphalo-rachidien. En outre, une autophosphorylation élevée de LRRK2 a été identifiée dans les exosomes périphériques et dérivés du cerveau chez les porteurs de la mutation LRRK2. En résumé, il a été démontré que les marqueurs de l'activité et de la fonction de LRRK2 peuvent être détectés dans le sang humain et qu'ils sont pertinents pour la pathogenèse de la MP. Ainsi, les analyses biochimiques du sang humain de participants LRRK2 positifs et de participants LRRK2 négatifs constituent une base solide pour le développement de biomarqueurs liés à la MP. Ces biomarqueurs pourraient être encore plus accessibles que les tests génétiques et pourraient servir au diagnostic, au pronostic et à la prédiction de la maladie de Parkinson.