L'objectif de cette étude est d'évaluer la sécurité, la tolérabilité, les biomarqueurs, l'efficacité cognitive et clinique des produits expérimentaux chez les participants porteurs d'une mutation causant la maladie d'Alzheimer, en déterminant si le traitement par le médicament de l'étude ralentit le taux de progression de la déficience cognitive/clinique ou améliore les biomarqueurs liés à la maladie.

Cette étude recrutera des participants à l'étude d'observation du Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), une étude internationale multicentrique soutenue par les National Institutes of Health (numéro de subvention U01-AG032438 ; RJ Bateman), les sites des Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial Units (DIAN-TU), les sites partenaires du DIAN-TU, le DIAN Expanded Registry (DIAN-EXR), ainsi que les familles identifiées par les sites. Dans le cadre du protocole DIAN-TU-001, les participants sont soumis à des évaluations longitudinales comprenant une évaluation clinique, des tests cognitifs, une imagerie par résonance magnétique (IRM) et une tomographie par émission de positons (TEP) de l'amyloïde et de la protéine tau, ainsi qu'une analyse du sang et du liquide céphalorachidien (LCR). Les participants au DIAN sont recrutés parmi les familles dont au moins un membre a été identifié comme porteur d'une mutation liée à la maladie d'Alzheimer à transmission dominante (DIAD). Les mutations de la préséniline 1 (PSEN1), de la préséniline 2 (PSEN2) et de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) associées à la maladie d'Alzheimer à transmission dominante ont une pénétrance très élevée (proche de 100 %). L'étude porte sur des personnes dont on sait qu'elles présentent une mutation responsable de la maladie ou qui sont exposées à un risque de mutation (descendant ou frère ou sœur d'un proband présentant une mutation connue) et qui ne connaissent pas leur statut génétique. L'âge d'apparition des troubles cognitifs étant relativement constant au sein de chaque famille et pour chaque mutation, un âge d'apparition est déterminé pour chaque parent atteint ou pour chaque mutation dans le cadre du protocole de l'étude d'observation DIAN (DIAN-OBS). Cette étude recrutera des participants qui sont soit asymptomatiques et se trouvent dans une fenêtre temporelle spécifique de l'âge d'apparition attendu pour leur famille et/ou leur mutation, soit qui présentent des symptômes de la maladie d'Alzheimer à un stade léger. La capacité d'identifier les individus destinés à développer la maladie d'Alzheimer (MA) et de prédire l'âge d'apparition avec un haut degré de confiance offre une opportunité unique d'évaluer l'efficacité des thérapies aux stades asymptomatiques et très précoces de la démence. Les familles dont on connaît les mutations responsables de la maladie sont extrêmement rares et géographiquement dispersées dans le monde entier. Ces contraintes nécessitent un plan d'étude spécialisé. Bon nombre des participants à cette étude ne présenteront pas encore de symptômes cognitifs de la MA ; ils seront porteurs "asymptomatiques" de mutations responsables de la maladie d'Alzheimer à transmission dominante et devraient obtenir des résultats normaux aux tests cognitifs et fonctionnels standard. Des biomarqueurs d'imagerie et de fluides seront utilisés pour démontrer que les composés du traitement ont atteint leurs cibles thérapeutiques. Un ensemble de mesures cognitives conçues pour évaluer les changements cognitifs les plus précoces et les plus subtils sera recueilli. En outre, étant donné que de nombreuses personnes à risque décident de ne pas savoir si elles sont porteuses ou non de la mutation associée à la maladie, lorsque cela est autorisé dans les différents groupes de médicaments, certaines des personnes à risque recrutées dans le cadre de cette étude ne seront pas porteuses des mutations à l'origine de la maladie ; elles seront "négatives" sur le plan de la mutation. Il est important de recruter ces participants pour éviter toute coercition (par exemple, les participants potentiels peuvent être poussés à subir des tests génétiques pour connaître leur statut génétique afin d'être éligibles à l'essai), à moins que la conception spécifique du médicament ne prévoie un traitement en ouvert. Ces personnes dont la mutation est négative seront assignées au groupe placebo et les données seront utilisées pour déterminer les fourchettes normales des mesures de résultats. Les participants et le personnel du site de l'étude resteront aveugles quant à l'affectation de ces personnes au groupe actif ou au groupe placebo et quant à leur statut mutationnel. Ainsi, l'étude sera menée en double aveugle pour le placebo et pour le statut mutationnel, sauf pour les participants positifs à la mutation qui sont conscients de leur statut génétique. Dans certaines circonstances exceptionnelles, lorsque la réglementation locale ou les autorités sanitaires l'exigent, le recrutement peut être limité aux seuls porteurs de mutation, mais de tels mandats seront soigneusement documentés et approuvés par l'organisme de réglementation compétent et le promoteur. Il s'agit d'une étude basée sur une plateforme adaptative. Plusieurs thérapies différentes (chacune désignée comme un bras de médicament à l'étude) seront testées afin d'augmenter la probabilité de découvrir un traitement efficace. Les composés sont sélectionnés pour cet essai en fonction de leur mécanisme d'action et des données disponibles sur leur efficacité et leur profil de sécurité. La conception de l'étude comprend un groupe de placebos mis en commun (appelé placebos positifs à la mutation) qui peut être partagé par les groupes de médicaments de l'étude. Les participants positifs à la mutation seront assignés à un groupe de médicaments de l'étude et seront ensuite randomisés au sein de ce groupe selon le ratio médicament actif/placebo spécifié dans l'annexe spécifique à chaque médicament. Lorsqu'ils sont inclus dans des groupes de médicaments individuels, les participants négatifs à la mutation recevront tous un traitement par placebo. Les participants et le personnel de l'étude ne sauront pas en aveugle à quel bras du médicament à l'étude chaque participant a été assigné ; ils sauront en aveugle si les participants ont été randomisés pour recevoir le médicament actif ou le placebo. Des critères d'évaluation biomarqueurs, cognitifs et/ou cliniques seront spécifiés pour chaque groupe d'étude. Les données relatives aux biomarqueurs seront analysées en fonction de critères d'évaluation prédéfinis compatibles avec le mécanisme d'action du médicament et d'autres résultats relatifs aux biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer. Des analyses intermédiaires de l'imagerie ou des biomarqueurs liquides permettront d'évaluer la sécurité et de déterminer si chaque médicament de l'étude atteint ses cibles biologiques. Les évaluations cliniques et cognitives sont conçues pour évaluer les changements cognitifs subtils qui peuvent être détectés avant l'apparition de la démence, ainsi que le déclin cognitif et clinique dans les groupes symptomatiques. Lorsque le dernier participant d'un groupe de l'étude aura terminé la période de traitement de 4 ans, les participants de ce groupe pourront être éligibles pour recevoir le médicament actif de l'étude dans le cadre d'une période de prolongation ouverte. Une période de rodage cognitif (CRI) a été mise en place pour permettre l'inscription pendant les périodes où les groupes de médicaments de l'étude ne sont pas randomisés. Cela permet à la plateforme DIAN-TU d'avoir un recrutement continu pendant les périodes précédant ou séparant la randomisation des groupes de médicaments. La période CRI de collecte de données cognitives, cliniques et d'imagerie a été conçue dans le cadre de l'étude de la plateforme afin d'utiliser le temps entre le recrutement des groupes de médicaments de l'étude. La période CRI améliorera le recrutement de l'étude en identifiant les participants éligibles et en les faisant participer aux évaluations cognitives, et peut réduire les effets de la pratique en permettant aux participants de s'habituer au processus de test. L'IRC fournit en outre d'importantes données de référence et de rodage qui ajoutent des données de contrôle à la plateforme et renseignent sur les effets des médicaments testés. Les données collectées pendant la période de l'IRC seront utilisées pour l'analyse du groupe de médicaments dans lequel les participants sont randomisés et traités. Le solanezumab et le gantenerumab sont traités en double aveugle : Date d'achèvement primaire = novembre 2019 et achèvement de l'étude = mars 2020 (NCT04623242). L'extension ouverte du gantenerumab est recrutée sur invitation dans le cadre de ce protocole principal. Date d'achèvement principale = septembre 2024 Le bras de traitement E2814 est en cours de recrutement : Date de fin primaire = juillet 2027 et fin de l'étude = octobre 2027 (NCT05269394)